Mecanismos neuronales de la salud emocional en pacientes con lesión cerebral traumática sometidos a tratamiento con rTMS

Psiquiatría molecular (2023)Citar este artículo

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La desregulación emocional, como la que se observa en la depresión, es una consecuencia a largo plazo de una lesión cerebral traumática leve (LCT), que puede mejorarse mediante el uso de tratamientos de neuromodulación, como la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr). Estudios anteriores proporcionan información sobre los cambios en la conectividad funcional relacionados con la salud emocional general después de la aplicación de procedimientos rTMS en pacientes con TBI. Sin embargo, estos estudios proporcionan poca comprensión de los mecanismos neuronales subyacentes que impulsan la mejora de la salud emocional en estos pacientes. El presente estudio se centra en inferir los cambios efectivos (causales) en la conectividad y su asociación con la salud emocional, después del tratamiento con rTMS de problemas cognitivos en pacientes con TCE (N = 32). Específicamente, utilizamos imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) en estado de reposo junto con un modelo causal dinámico espectral (spDCM) para investigar los cambios en la conectividad efectiva del cerebro, antes y después de la aplicación de rTMS de alta frecuencia (10 Hz) sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda. Investigamos la conectividad efectiva de la red cortico-límbica compuesta por 11 regiones de interés (ROI) que forman parte de las redes de modo predeterminado, prominencia y control ejecutivo, que se sabe que están implicadas en el procesamiento emocional. Los resultados indican que, en general, entre las conexiones extrínsecas, la fuerza de las conexiones excitadoras disminuyó mientras que la de las conexiones inhibidoras aumentó después de la neuromodulación. La región cardinal en el análisis fue la corteza cingulada anterior dorsal (dACC), que se considera la más influenciada durante los trastornos de salud emocional. Nuestros hallazgos implican la conectividad alterada de dACC con la ínsula anterior izquierda y la corteza prefrontal medial, después de la aplicación de rTMS, como un posible mecanismo neuronal subyacente a la mejora de la salud emocional. Nuestra investigación destaca la importancia de estas regiones del cerebro como objetivos de tratamiento en el procesamiento emocional en la TCE.

La lesión cerebral traumática (LCT) se caracteriza frecuentemente como una epidemia silenciosa debido a su alta tasa de incidencia y sus nefastas consecuencias [1]. Según el memorando emitido por el Departamento de Defensa de EE. UU. en 2015, la estratificación de la gravedad del TCE en leve, moderada y grave se basa en la duración de la inconsciencia, la duración de la alteración de la conciencia y la amnesia postraumática [2]. El TCE es un evento donde luego de la lesión inicial comienza un proceso fisiopatológico que genera alteraciones estructurales y funcionales que conducen a déficits cognitivos, sociales y conductuales [3].

Por lo general, los pacientes con TCE leve (mTBI) padecen trastornos neuropsiquiátricos a largo plazo [4], además de deterioros en dominios cognitivos como la atención, la memoria y el control ejecutivo [5, 6]. Es fundamental gestionar estas implicaciones a largo plazo para mejorar la calidad de vida de los pacientes [7]. Los mecanismos de intervención incluyen, entre otros, farmacoterapia, psicoterapia y técnicas de estimulación cerebral no invasivas. Se prescriben varios modos de intervención en diferentes etapas de la recuperación de una lesión cerebral traumática. En la etapa aguda y subaguda, es deseable controlar las alteraciones neuroquímicas para promover la probabilidad de supervivencia y resistir la discapacidad funcional. En la etapa crónica, se utilizan técnicas de rehabilitación no invasivas para abordar el cambio en la neuroplasticidad después de una lesión cerebral traumática y promover la reorganización de la red neuronal para la recuperación [8]. La estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) es una alternativa terapéutica bien reconocida para la modulación de la función cerebral. Es un método no invasivo para estimular regiones específicas del cerebro mediante la aplicación de un campo magnético intermitente mediante una bobina electromagnética. Es un método aprobado por la FDA para el tratamiento de la depresión y el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), pero su uso en TBI aún está bajo investigación [9,10,11,12].

La modalidad de neuroimagen más utilizada para evaluar y monitorear la modulación funcional en pacientes con TBI es la resonancia magnética funcional (fMRI). Se han realizado numerosos estudios de investigación para investigar el impacto de la modulación en la conectividad funcional del cerebro después de una lesión cerebral traumática mediante resonancia magnética funcional [13,14,15,16]. También se han realizado extensamente análisis de resonancia magnética funcional en estado de reposo para comprender la conectividad cerebral inicial de poblaciones sanas y con lesiones cerebrales traumáticas. Las principales redes y/o regiones cerebrales estudiadas durante estudios previos en TBI incluyen la red central de modo predeterminado (DMN) [13, 17,18,19,20,21,22,23], el lóbulo temporal medial (MTL) [21, 24] corteza cingulada anterior [25, 26], amígdala [21, 27], ínsula [26], tálamo [21, 26] y otras regiones subcorticales. La red cerebral más estudiada en el TCE es la DMN. DMN es la red cerebral que muestra una mayor activación en el modo despierto sin ninguna tarea orientada externamente [28]. Comprende diferentes subsistemas que incluyen mPFC, PCC y lóbulo temporal medial (MTL). Los trastornos de salud mental, como ansiedad, estrés y depresión, se observan con frecuencia en pacientes con TCE, lo que constituye un obstáculo importante en su recuperación y, en consecuencia, conduce a trastornos cognitivos y anomalías sociales [29]. El aumento de la conectividad DMN [22], el aumento de la conectividad ACC [25] y el aumento de la conectividad de la amígdala [27] en estado de reposo pueden considerarse biomarcadores en la LCT crónica con trastornos de salud mental comórbidos. El nivel elevado de agresión se asoció con una mayor conectividad en estado de reposo entre el hipocampo derecho y la corteza cingulada media [30]; Otras regiones afectadas por la depresión en el TCE incluyen la ínsula, el tálamo y el ACC [26].

Las secuelas de salud mental del TCE, incluida la disfunción emocional, tienen un fuerte impacto en la calidad de vida y el funcionamiento diario del paciente [31]. Existe una necesidad urgente de investigación sostenida para identificar técnicas de rehabilitación efectivas [32]. Existe un interés creciente en la EMT como tratamiento para los síntomas posteriores a una conmoción cerebral, específicamente la depresión [33,34,35,36,37,38]; sin embargo, investigaciones previas en EMTr relacionadas con el pronóstico, la identificación de biomarcadores y la investigación de los mecanismos neuronales subyacentes (utilizando conectividad efectiva) se centró principalmente en los trastornos psiquiátricos. Sólo hay unos pocos estudios que evalúan los cambios en la conectividad funcional del cerebro en el tratamiento de los déficits psicológicos en el TCE mediante rTMS [36, 39]. Los resultados de estos estudios han dado una idea de los cambios en la conectividad funcional entre regiones del cerebro; sin embargo, no proporcionan mecanismos neuronales subyacentes que los generen. A pesar de la importancia de una conectividad efectiva en la formulación de las vías para la terapia de los síntomas posteriores a una conmoción cerebral, prácticamente no existe ninguna investigación. El trabajo actual es el primero que utiliza conectividad efectiva para investigar la utilidad del uso de rTMS con TBI. Este estudio se centra en inferir los cambios en la conectividad efectiva observados en pacientes con TCE después del tratamiento con rTMS y la asociación de la conectividad efectiva con la evaluación de la salud emocional. El modelado causal dinámico [40, 41] (DCM) es el enfoque preferido para el análisis de la conectividad efectiva utilizando series temporales neuronales multivariadas de diversas regiones de interés. Utilizamos su variante llamada DCM espectral [42, 43] (spDCM), que se adopta ampliamente para modelar la comunicación dirigida entre regiones del cerebro en estado de reposo. Trabajos anteriores han demostrado la confiabilidad de la estimación de la conectividad efectiva en estado de reposo utilizando spDCM [44]. Seleccionamos las regiones cerebrales distribuidas que influyen en el bienestar emocional después de una lesión cerebral traumática, utilizando evidencia de literatura previa [45,46,47]. Estas regiones del cerebro incluyen los centros anterior y posterior de DMN; mPFC y PCC, el hipocampo, que es el centro del lóbulo temporal medial, y las regiones de la red de prominencia: dACC, AI y AMG. También seleccionamos el sitio objetivo de rTMS y su contraparte en todos los hemisferios que son los DLPFC bilaterales que forman parte de la Red Ejecutiva (EN). Nuestro objetivo es investigar la conectividad causal en estado de reposo entre regiones cerebrales distribuidas de sujetos con TCE crónico relacionadas con la red emocional antes y después de la intervención terapéutica de rTMS. Presumimos que el tratamiento con rTMS produciría una mejor salud emocional en sujetos con TBI y, según la literatura anterior sobre conectividad funcional, la conectividad efectiva entre la triple red seleccionada jugaría un papel importante en el bienestar emocional.

El conjunto de datos anónimos constaba de 32 veteranos con TBI que fueron reclutados del Sistema de Atención Médica de Palo Alto de Asuntos de Veteranos (VAPAHCS) y la comunidad circundante a través de anuncios. El protocolo experimental del ensayo clínico aleatorio doble ciego fue aprobado por las Juntas de Revisión Institucional (IRB) del Sistema de Atención Médica de Palo Alto de Asuntos de Veteranos (VAPAHCS) y la Universidad de Stanford. El rango de edad de los participantes fue de 20 a 69 años con 27 hombres y 5 mujeres. El nivel de gravedad del TBI fue leve o moderado para cada participante. Los participantes se dividieron en grupos activos (N = 17) y simulados (N = 15) asignados al azar a TCE leve y moderado. Los datos se dividieron en 3 conjuntos: valor inicial (antes de la rTMS), inmediatamente después del final del período de tratamiento (post-rTMS) y a los seis meses de seguimiento. El análisis actual solo utilizó el conjunto de datos adquirido en las dos primeras instancias. El período de tratamiento con rTMS de 20 sesiones comprendió 2 semanas con 2 a 3 tratamientos por día. El rTMS se entregó a los participantes activos del grupo en el DLPFC izquierdo con 80 trenes de 5 segundos cada uno a una frecuencia de 10 Hz y el intervalo entre trenes fue de 10 s. Al grupo simulado se le proporcionó una configuración similar a la de los participantes activos, excepto que no recibieron rTMS. Para obtener detalles completos sobre los datos, consulte Adamson et al. [10] y material complementario.

Los datos de MRI y rs-fMRI se adquirieron utilizando el escáner de MRI GE 3 T de VAPAHCS. Los parámetros de adquisición para la exploración estructural fueron TR = 7,24 ms, TE = 2,78 ms, ángulo de giro = 12°, tamaño de vóxel 0,9 × 0,9 × 0,9 mm, 192 cortes axiales. Las imágenes funcionales se recopilaron con parámetros: TR = 2000 ms, TE = 30 ms, ángulo de giro = 77°, FOV = 232 mm, tamaño de vóxel 2,9 × 2,9 × 2,9 mm, 42 cortes axiales, 250 fotogramas en 8 m 20 s.

También se ejecutó una batería de evaluación neuropsicológica en cada paciente que incluyó la Encuesta de salud de 36 elementos de Veterans RAND (VR-36) al inicio, después de la rTMS y en el seguimiento para evaluar la salud física y mental. La subescala de salud mental (octava escala) de VR-36, también conocida como bienestar emocional [48], consta de cinco elementos (Tabla complementaria S1) que abarca cuatro categorías principales de salud mental que incluyen ansiedad, depresión, pérdida de control conductual o emocional. y bienestar psicológico [49]. El proceso de puntuación consta de dos pasos, codificación y recodificación de las respuestas [48]. Todas las preguntas para la evaluación de la salud emocional tienen una categoría de respuesta (códigos) del 1 al 6 (Tabla complementaria S2). La puntuación de cada ítem se recodifica en un rango de 0 a 100, donde 0 y 100 representan las puntuaciones más baja y más alta respectivamente (Tabla complementaria S3). Las puntuaciones recodificadas de los cinco ítems se promedian para generar la puntuación de salud emocional.

El preprocesamiento y el posterior análisis a nivel de sujeto y de grupo se realizaron utilizando el software Statistical Parametric Mapping (SPM 12). El análisis completo paso a paso se representa utilizando un diagrama de flujo en la Fig. 1. Los pasos de preprocesamiento incluyeron la conversión de DICOM a NIfTI, la eliminación de los primeros cinco volúmenes, la realineación de los cortes de cerebro mediante transformación de cuerpo rígido con seis parámetros (3 traslacionales y 3 rotacionales), corregistro de imágenes estructurales y funcionales, segmentación de imágenes de resonancia magnética según sus tipos de tejido usando mapas de probabilidad de tejido, normalización de imágenes estructurales y funcionales al sistema de coordenadas MNI estándar usando transformación afín y suavizado de imágenes funcionales usando mitad de ancho completo de 6 mm -núcleo gaussiano máximo. Después del preprocesamiento espacial, la eliminación de ruido del conjunto de datos se realizó mediante la eliminación automática de artefactos basada en ICA (ICA-AROMA) [50] y se realizó una regresión molesta utilizando un modelo lineal general (GLM) con materia blanca (WM) y líquido cefalorraquídeo (LCR) series de tiempo como regresores.

Diagrama de flujo que representa la cartera de métodos de análisis.

Luego, los datos preprocesados se utilizaron para obtener un conjunto de componentes independientes para identificar las redes en estado de reposo deseadas (RSN; DMN, SN, ECN) y para definir las coordenadas máximas de 11 regiones de interés, a saber, corteza cingulada posterior (PCC), medial. corteza prefrontal (mPFC), hipocampo bilateral (HP), amígdala bilateral (AMG), corteza cingulada anterior dorsal (dACC), ínsula anterior bilateral (AI) y corteza prefrontal dorsolateral bilateral (DLPFC). La ICA espacial se realizó utilizando la caja de herramientas de resonancia magnética funcional de análisis de componentes independientes del grupo (GIFT) [51] y se estimaron 75 componentes independientes. Se ejecutó una configuración de componentes principales de dos pasos para extraer 100 componentes principales (PC) específicos del tema y 75 PC de los datos agregados. Los mapas espaciales y los cursos temporales específicos de cada sujeto se estimaron utilizando el algoritmo de reconstrucción posterior GICA. Se utilizó la herramienta integrada ICASSO para ejecutar el algoritmo Infomax 20 veces para garantizar la confiabilidad de los componentes. Los componentes se escalaron utilizando las puntuaciones z. Luego, los 75 circuitos integrados se correlacionaron espacialmente con plantillas RSN (predeterminadas) que contienen 90 ROI funcionales en 14 RSN a gran escala [52] para identificar las redes cerebrales intrínsecas. Las coordenadas máximas de MNI (usando xjview [https://www.alivelearn.net/xjview]) en los componentes resultantes se usaron como el centro de las esferas para las regiones deseadas (Tabla 1). Las regiones esféricas se especificaron con un radio de 8 mm. Además, se utilizaron máscaras binarias para las regiones que tienen un área más pequeña que se crearon utilizando AAL [53] para la amígdala y la ínsula anterior y; Máscaras de plantilla RSN para hipocampo [52]. Luego, se extrajo el primer componente principal de la serie temporal de vóxeles de cada región esférica para utilizarlo en el análisis DCM. En el primer estudio, el sitio de estimulación para TMS, DLPFC izquierdo, se seleccionó mediante neuronavegación [10] como se muestra en la figura complementaria S1; información detallada está disponible en el material complementario. Para el análisis de conectividad en el estudio actual, el centroide DLPFC se seleccionó basándose en el mismo principio que para otros ROI (coordenadas MNI máximas en los componentes independientes) para preservar la coherencia en la metodología.

El experimento de fMRI fue un diseño factorial 2 × 2 con factores a nivel de tiempos de tratamiento (pre-rTMS y post-rTMS) y grupos de intervención (activo y simulado). Los 32 sujetos fueron escaneados antes del tratamiento con rTMS (que aquí llamamos grupo pre-rTMS) y de ellos, solo 25 fueron escaneados después de completar el tratamiento con rTMS (que aquí llamamos grupo post-rTMS). En el análisis de nivel de sujeto (primer), la conectividad dentro del sujeto se estimó utilizando un modelado causal dinámico espectral (spDCM) [42, 43, 54] y estos parámetros de conectividad luego se llevaron al análisis de nivel de grupo (segundo) para estimar la relación entre grupos (pre). -rTMS vs post-rTMS) parámetros de conectividad.

La conectividad efectiva de cada sujeto en grupos, pre-rTMS (activa y simulada) y post-rTMS (activa y simulada) se estimó utilizando spDCM. Es una variante de DCM para los datos en estado de reposo basados en las estadísticas de segundo orden (espectros cruzados) de series temporales BOLD observadas. Realiza el modelado mediante espectros cruzados; el equivalente en el dominio de la frecuencia de la correlación cruzada entre series temporales [41, 42, 55]. (Consulte el material complementario para obtener la descripción técnica del DCM espectral). Este análisis implicó la especificación de un modelo totalmente conectado con 11 nodos (ROI). Para garantizar el ajuste de los datos, los gráficos de densidad espectral cruzada se inspeccionaron visualmente, lo que dio como resultado que se descartaran 4 sujetos de cada grupo previo y posterior a la rTMS debido a malos ajustes de los modelos o una gran cantidad de ruido residual. La densidad espectral cruzada de la señal en negrita sigue la distribución de la ley de potencia con un pico a una frecuencia muy baja. Sin embargo, después de la inversión del modelo, para unos pocos sujetos, los picos estimados de potencia espectral cruzada regional tuvieron un pico en frecuencias mucho más altas (quizás representando una señal BOLD con alias), lo que puede ocurrir si la señal no se limpió adecuadamente para detectar varios artefactos. En base a esto, solo dos sujetos del grupo activo fueron excluidos solo después de la EMT mientras que fueron incluidos en el análisis de la sesión previa a la EMT. Todos los demás datos descartados pertenecían a los mismos sujetos en los grupos pre y post-TMS.

A nivel de grupo, se utilizó un Bayes empírico paramétrico jerárquico (PEB) de dos niveles [56, 57]: dentro del análisis de grupo (dentro de pre-rTMS y dentro de post-rTMS) en el primer nivel de PEB y entre análisis de grupo (post-rTMS). rTMS vs pre-rTMS) en el segundo nivel de PEB.

PEB es un método estadístico que combina información (densidades de probabilidad de parámetros a nivel de sujeto) entre múltiples sujetos para estimar los parámetros a nivel de grupo. Esto implica especificar un GLM bayesiano que incorpore las densidades de probabilidad de los parámetros de conectividad dentro del sujeto como respuestas, y los parámetros entre sujetos o a nivel de grupo como covariables. Las covariables suelen representar los puntos en común y las diferencias entre los sujetos. La inversión del modelo bayesiano del modelo PEB resultante proporciona las estimaciones posteriores de los parámetros de conectividad a nivel de grupo.

Esta técnica es mejor que los enfoques clásicos de análisis estadístico (como ANOVA) porque la densidad de probabilidad posterior completa (es decir, tanto la media como la varianza) de cada parámetro a nivel de sujeto se traslada al nivel de grupo. Dado que PEB utiliza la incertidumbre cuantificada además del valor medio, lo que contrasta con la inferencia clásica, lo que da como resultado una inferencia estadísticamente más potente y robusta. Para obtener una descripción técnica más detallada, consulte el material complementario.

Utilizamos PEB para el análisis de asociación entre puntuaciones de comportamiento y conectividad definiendo la conectividad como la variable de respuesta y las puntuaciones como el regresor de interés. Se definió un PEB para encontrar la asociación entre la conectividad y las puntuaciones de salud emocional en el grupo post-rTMS. El análisis de asociación se realizó en los grupos activo y simulado por separado. En estos análisis de PEB, solo se consideraron aquellas conexiones DCM que mostraron diferencias de conectividad entre pre y post-rTMS en el grupo activo.

También realizamos el análisis de asociación de la conectividad efectiva de toda la cohorte del grupo previo a la rTMS (es decir, grupos combinados activos y simulados) con las puntuaciones de comportamiento iniciales de toda la cohorte.

En los análisis de conectividad y asociación a nivel de grupo, los resultados informados son solo aquellas conexiones cuya probabilidad posterior (pp) >0,95. En las matrices de conectividad media, los signos positivos y negativos muestran conexiones excitadoras e inhibidoras respectivamente, mientras que en las matrices de conectividad de diferencia, los signos positivos y negativos representan el aumento y la disminución de la conectividad. A continuación, solo informamos los resultados del grupo activo; Los resultados del grupo simulado se informan en el material complementario.

La diferencia entre las puntuaciones de salud emocional del grupo activo antes y después de la rTMS fue estadísticamente significativa (p = 0,0114; pre-rTMS - media = 57,82, desv. estándar = 9,36, post-rTMS - media = 73,09, desv. st = 16,60) que muestran una mejora de la salud emocional después de la rTMS, mientras que las del grupo simulado no fueron estadísticamente significativas (p = 0,5126; pre-rTMS - media = 70,40, desv. estándar = 16,61, post-rTMS - media = 70,85, desv. st = 15,95). Consulte la información complementaria para obtener análisis sobre la evaluación de la función ejecutiva.

Las diferencias de conectividad efectiva, en el grupo activo, antes y después de la aplicación de rTMS se muestran en la Fig. 2. Las redes cerebrales se visualizaron con BrainNet Viewer [58]. El cambio en la conectividad efectiva (aumento o disminución) y la valencia de las conexiones (excitación o inhibición; informado utilizando la conectividad media que se muestra en la figura complementaria S2) se informan en la Tabla 2.

a La matriz de conectividad que representa la diferencia entre la conectividad pre-rTMS y post-rTMS en el grupo activo. El degradado verde ilustra un aumento, mientras que el degradado morado representa una disminución de la conectividad. b El diagrama cerebral de la diferencia de conectividad entre pre-rTMS y post-rTMS en el grupo activo. Los nodos representan las regiones del cerebro, los bordes representan la conectividad efectiva, las flechas verdes y moradas muestran un aumento y una disminución en la conectividad, mientras que las líneas continuas y discontinuas representan conexiones excitadoras e inhibidoras, respectivamente. Todas las conexiones aquí están en unidades de Hercios (Hz), excepto las autoconexiones que están en escala logarítmica. Todas las conexiones informadas aquí sobrevivieron al umbral de probabilidad posterior> 0,95, lo que constituye una evidencia sólida.

La influencia excitadora del lDLPFC se redujo en mPFC y dACC después de la rTMS en comparación con la pre rTMS. mPFC, que es el nodo central principal de DMN, fue influenciado por lDLPFC, dACC y rAI. Se redujo la conectividad de lDLPFC a mPFC, mientras que se aumentó la conectividad de dACC a mPFC y de rAI a mPFC. dACC también afecta a lAI a través de una mayor inhibición. El dACC fue influenciado por el PCC en forma de una mayor inhibición. Además, disminuyó la conexión excitadora de rHP a PCC. Cuatro de los nodos, a saber, mPFC, lAI y HP bilateral, también tenían autoconexiones. En DCM, las autoconexiones son siempre inhibidoras; después de la rTMS, la autoinhibición de estas regiones aumentó, excepto IHP y IAI (como se menciona en la Tabla 2), lo que las hace más resistentes a las influencias entrantes de otras regiones. En general, encontramos una disminución de la fuerza de las conexiones excitadoras y una mayor fuerza de las conexiones inhibidoras entre las conexiones extrínsecas. Todos los parámetros se informan en la Tabla complementaria S4.

Las diferencias de conectividad entre la EMTr previa y posterior también se encontraron en el grupo simulado. Hubo una gran cantidad de conexiones que mostraron diferencias en la EMTr posterior en el grupo simulado en comparación con el grupo activo (Figura complementaria S3). Hubo 8 conexiones comunes en los grupos activo y simulado que mostraron diferencias en la EMTr posterior (5 entre regiones y 3 autoconexiones), como se muestra en la Tabla complementaria S5. Entre las conexiones comunes, las conexiones excitadoras de dACC a mPFC y de rHP a PCC se redujeron, mientras que en el grupo activo representan conexiones inhibidoras mejoradas después de la rTMS. La conectividad inhibidora de lDLPFC a mPFC y dACC aumentó mientras que en el grupo activo, fueron las conexiones excitadoras reducidas en la condición post-rTMS. Curiosamente, la fuerza de todas las conexiones excitadoras e inhibidoras disminuyó y aumentó respectivamente como lo hizo en el grupo activo. Estos patrones de conectividad quizás indiquen el efecto placebo de que la influencia excitadora general disminuyó mientras que la influencia inhibidora general aumentó entre las regiones después del tratamiento simulado.

En el análisis de asociación del grupo activo posterior a la rTMS, utilizando PEB, entre la conectividad efectiva y las puntuaciones de salud emocional, se obtuvieron dos conexiones que sobrevivieron al umbral de pp > 0,95 (Fig. 3). Encontramos que dACC a mPFC se asoció negativamente y dACC a lAI se asoció positivamente con las puntuaciones de comportamiento. El mismo análisis realizado para el grupo simulado post-rTMS no arrojó ninguna asociación de las puntuaciones de salud emocional con ninguna conexión.

a La matriz de asociación entre la conectividad post-rTMS del grupo activo y las puntuaciones de salud emocional. El degradado violeta indica una asociación negativa, mientras que el degradado verde muestra una asociación positiva. b El diagrama cerebral de la asociación entre la conectividad efectiva del grupo activo posterior a la rTMS y la salud emocional. Las flechas verde y violeta ilustran la asociación positiva y negativa respectivamente. Todas las asociaciones informadas aquí sobrevivieron al umbral de probabilidad posterior> 0,95, lo que constituye una evidencia sólida.

Se realizó el análisis de asociación de la conectividad previa a la rTMS con las puntuaciones de salud emocional (Figura complementaria S4). El análisis reveló 21 conexiones antes del tratamiento, mientras que solo hubo 2 conexiones después del tratamiento (solo grupo activo) que están asociadas con las puntuaciones de salud emocional. Descubrimos que dACC a mPFC se asocia positivamente con puntuaciones de comportamiento en la condición previa a la rTMS.

Este es el primer estudio que empleó un análisis de conectividad eficaz después del tratamiento con rTMS en veteranos con TCE leve. El análisis se realizó utilizando DCM espectral sobre una red cortico-límbica que comprende 11 regiones de interés que son más vulnerables a la lesión. Las regiones incluyen centros centrales de DMN anterior y posterior, es decir, mPFC y PCC respectivamente, lóbulo temporal medial (hipocampo), SN (AMG bilateral, dACC, AI bilateral) y red ejecutiva (DLPFC bilateral). Estas son las regiones que más se discuten con respecto al procesamiento emocional. El propósito de nuestro estudio fue descubrir los mecanismos neuronales subyacentes de la mejora de la salud emocional en veteranos con TCE después de recibir terapia rTMS. Se analizaron los cambios de conectividad efectivos en el grupo activo y simulado después de la rTMS. Se sospechó que los cambios de conectividad encontrados en el grupo simulado se debían al efecto placebo, que se aclaró aún más al no encontrar asociatividad entre las conexiones y los datos de salud emocional. Por lo tanto, nuestro enfoque se centra principalmente en los cambios efectivos de conectividad del grupo activo y sus posibles interpretaciones.

Anteriormente se ha demostrado que la rTMS, cuando se administra a lDLPFC, induce efectos antidepresivos en pacientes al alterar la conectividad de las regiones cortico-límbicas [59,60,61]. En el estudio actual, se planteó la hipótesis de que el lDLPFC influye en la dACC al mejorar la inhibición después de la rTMS. Estudios anteriores han demostrado que hubo una conectividad funcional disminuida entre dACC y DLPFC durante la depresión en la vejez que no pudo resolverse con medicamentos [62], mientras que TMS pudo alterar la actividad de ACC cuando se aplicó a DLPFC en sujetos sanos o deprimidos [63, 64,65,66]. También se sabe que los cambios estructurales en ACC acompañan la aplicación de TMS en lDLPFC [67]. En un estudio con participantes sanos, solo la conectividad de la red que contiene dACC entre 20 redes en estado de reposo se moduló aplicando rTMS en lDLPFC [59] y la red comprendía regiones asociadas con la depresión. La disfunción de las regiones corticales prefrontales explica los trastornos psiquiátricos relacionados con la desregulación del estado de ánimo [68, 69]. Además, se sabe que DLPFC realiza un funcionamiento lateralizado durante la depresión en forma de hiperactividad del DLPFC derecho e hipoactividad del DLPFC izquierdo [62, 70]. En nuestro estudio, la inhibición de la conexión excitatoria de rAMG a rDLPFC después de rTMS resalta la importancia de la influencia inhibidora sobre rDLPFC que puede afectar el equilibrio emocional.

La amígdala es la región límbica subcortical conocida por sus funciones en la regulación de las emociones y, por lo tanto, su conectividad ha sido ampliamente estudiada durante el estrés y la depresión, que son trastornos psicológicos comunes después de una lesión cerebral traumática. Los estudios han demostrado que la actividad de la amígdala aumenta durante las respuestas emocionales, incluido el estrés y el trastorno de ansiedad, y se sabe que la rTMS es eficaz para reducir el efecto de estos trastornos. En el TCE crónico, comórbido con depresión, se informó un aumento de la conectividad funcional de la amígdala bilateral con varias regiones [27]; También en el TCE agudo se encontró una mayor conectividad de la amígdala con otras regiones del cerebro [21]. Encontramos una disminución de la excitación desde la amígdala derecha hasta la DLPFC derecha después de la rTMS, lo que puede reflejar la superación de la mayor conectividad de efectividad en pacientes con TBI, como también es evidente en investigaciones anteriores [71] donde los pacientes expuestos a traumatismos tenían una mayor conectividad efectiva desde la amígdala derecha hasta la derecha. DLPFC. Por lo general, se espera que mPFC controle la actividad de la amígdala a través de un mecanismo de arriba hacia abajo, pero en nuestro caso, no hubo diferencias en la conectividad de mPFC a la amígdala antes y después de aplicar rTMS, lo que puede interpretarse como que no hay cambios en las emociones relacionadas con el miedo. Regulación que involucra la amígdala después de la terapia de neuromodulación.

En caso de estado de reposo, el papel de la red de prominencia (SN) se define ampliamente en la interocepción o autoconciencia. dACC y AI son las partes del SN que se sabe que guían el comportamiento integrando información de estímulos internos y externos [72]. La ínsula anterior es una región crítica para la conciencia emocional y la autorreflexión [73, 74] dentro de SN. La IA derecha se activa durante la codificación de emociones negativas [73, 75] que consumen energía, mientras que la IA izquierda se activa durante la codificación de emociones tanto negativas como positivas [73]. La coactivación de AI y dACC es crucial para el procesamiento de funciones emocionales [75, 76] y se encuentra que la ínsula anterior está funcionalmente conectada con el cingulado anterior también en estado de reposo [77]. Ambas regiones forman el mecanismo de entrada y salida del sistema funcional que produce sentimientos subjetivos [76]. El dACC realiza una función de iniciación de respuesta para las entradas sensoriales integradas provenientes de la IA. En el trastorno depresivo mayor, la conectividad funcional entre AI y ACC se correlaciona con el nivel de gravedad [78]. La actividad de la IA aumentó en individuos ansiosos [79] y la actividad de ACC aumentó en veteranos con mTBI [25]. Según nuestros resultados, hay una disminución de la excitación de dACC y PCC a lAI y dACC respectivamente, lo que refleja la disminución de la influencia excitadora en lAI y dACC después de una TBI después de aplicar rTMS. Además, sugiere la presencia de un circuito de conciencia emocional en los sujetos, incluida la conexión causal de rAI a mPFC. Además, la IA no solo realiza la integración sensorial sino también la integración de información interoceptiva de abajo hacia arriba y predicciones de arriba hacia abajo durante la codificación predictiva de la autoconciencia [73], por lo tanto, la mayor conexión de la rAI a mPFC puede indicar la mejora en el proceso. de transmitir las señales de error en la codificación predictiva de la autoconciencia.

En la depresión y la ansiedad, normalmente los síntomas son resultado de procesos autorreferenciales negativos o exagerados. mPFC es un centro importante de DMN que generalmente se activa durante procesos autorreferenciales como la mentalización y el pensamiento autobiográfico [80, 81]. DMN participa durante la cognición orientada internamente, como el proceso autorreferencial, recordar el pasado, planificar el futuro y reflexionar sobre los demás. Comprende subsistemas que interactúan, incluidos los subsistemas anterior y posterior de mPFC y PCC respectivamente, y los subsistemas MTL [82]. Se sabe que esta red se activa durante el estado de reposo y se desactiva durante la realización de la tarea [28, 83]. Tanto PCC como HP desempeñan un papel activo en el procesamiento de la memoria episódica y su interacción es fundamental para la formación y recuperación de nuevos recuerdos. Dado que PCC es un centro importante de DMN que se activa durante tareas orientadas internamente, durante el proceso de codificación de la memoria que codifica estímulos externos, la actividad de las regiones DMN, incluida PCC, se reduce mientras aumenta durante el proceso de recuperación orientado internamente. mientras que la actividad del hipocampo aumenta tanto en los procesos de codificación como en los de recuperación [84]. Sin embargo, generalmente se considera que el hipocampo es parte de la DMN, pero durante la codificación episódica, se descubrió que tiene una mayor actividad que lo diferencia de otras regiones de la DMN y, por lo tanto, puede considerarse como una red separada durante la formación de la memoria [84]. Las dos fases de la memoria episódica; la codificación (es decir, la formación de nuevos recuerdos) y el reconocimiento (es decir, la recuperación de viejos recuerdos) implican los lóbulos temporales de los hemisferios izquierdo y derecho, respectivamente [85,86,87]. En un estudio de pacientes con deterioro cognitivo leve, la actividad del PCC se relacionó con la actividad del hipocampo durante la codificación y el reconocimiento exitosos de la memoria episódica [88]. En sujetos con TBI, la conectividad funcional entre HP y PCC fue más débil que en sujetos normales [89, 90]. La conectividad entre el PCC y el hipocampo es importante para los procesos de memoria episódica. Encontramos un mayor efecto inhibidor de rHP sobre PCC después de rTMS en comparación con los pacientes con TBI antes de rTMS. Se descubrió que la conectividad dirigida desde el PCC al hipocampo altera la codificación de la memoria episódica [91], por lo que especulamos que la direccionalidad de la función de la memoria episódica debería estar en la otra dirección, como hemos informado. Por lo tanto, las conexiones dirigidas en nuestro análisis, incluida la influencia de rHP sobre PCC, también pueden demostrar la mejora relacionada con la memoria después de la rTMS, lo que eventualmente mejoraría la salud mental. Se encontró que la parte posterior de la DMN, incluido el PCC, tenía una mayor actividad en sujetos con TCE [22]. En un estudio anterior, se encontró que la conectividad funcional en estado de reposo del PCC con lDLPFC, dACC y la corteza insular bilateral aumentaba en la LCT crónica [92]. Nuestro estudio reveló una mayor conectividad inhibidora de PCC a dACC. Ambas regiones, al ser centros de DMN y SN respectivamente, tienen importancia en TBI. La coordinación entre redes, específicamente DMN y SN, es esencial no sólo para una función cognitiva eficaz [93] sino también para un procesamiento afectivo eficiente [94, 95]. Anteriormente se demostró que la TBI da como resultado interacciones aberrantes entre DMN y SN [96]. La mayor conectividad funcional entre dACC y PCC durante la interferencia afectiva en pacientes depresivos puede significar limitaciones en el cambio entre redes a gran escala; Cuando se identifica información emocionalmente convincente pero irrelevante para la tarea, las personas deprimidas pueden ser incapaces de cambiar su enfoque del mundo interno al externo [94].

En general, la influencia de varias regiones del cerebro para aumentar la inhibición o disminuir la excitación en dACC, AI, PCC y mPFC después de la rTMS sugiere que hubo un comportamiento autorreferencial irregular que incluye pensar demasiado en el trauma que tuvieron en el pasado. Sugerimos que el comportamiento autorreferencial mejoró mediante el uso de rTMS como consecuencia de la compensación del circuito emocional. Alternativamente, se puede sugerir que la eliminación de pensamientos no deseados debido al trauma como efecto secundario de la terapia de neuromodulación daría como resultado una mejora del estado de ánimo y el equilibrio emocional.

Esta hipótesis se vio reforzada aún más por el hallazgo de que la asociación entre las puntuaciones de salud emocional y los parámetros de conectividad efectiva después de la rTMS en el grupo activo proporciona evidencia de que las conexiones de dACC a mPFC y de dACC a lAI estaban relacionadas con la mejora de la salud emocional. La conexión de dACC a mPFC se asocia negativamente con las puntuaciones de salud emocional, lo que significa que la disminución del efecto inhibidor de dACC a mPFC producirá una mejor salud emocional, lo que concuerda con los resultados de otro estudio que informa que el control cognitivo es inversamente proporcional a la conectividad funcional dACC y mPFC [97]. En nuestro análisis, podría traducirse como que controlar la necesidad de los participantes de dejarse influenciar por emociones negativas mejoraría la salud emocional. Hubo una asociación positiva entre la conexión dACC y lAI con las puntuaciones de salud emocional y, como se analizó anteriormente, su conectividad es de vital importancia para la regulación emocional. La diferencia entre las puntuaciones de salud emocional del grupo activo antes y después de la rTMS fue estadísticamente significativa, con un valor medio mayor para los sujetos post-rTMS que mostraron una mejora en la salud emocional después de la rTMS, mientras que el de los sujetos simulados no fue estadísticamente significativo. Además, no hubo asociación de ninguna conexión efectiva en el grupo simulado con datos de salud emocional que detallan el punto mencionado anteriormente de que, aunque hubo cambios en la conectividad en el grupo simulado después de la rTMS, no tuvieron ningún efecto sobre el bienestar emocional. El análisis de asociación de la conectividad previa a la rTMS con las puntuaciones de salud emocional arrojó algunos resultados interesantes. El análisis reveló 21 conexiones antes del tratamiento, mientras que solo hubo 2 conexiones después del tratamiento (solo grupo activo) que están asociadas con las puntuaciones de salud emocional. Entre las 21 conexiones, la conectividad de dACC a mPFC es común con el análisis de asociación del grupo activo post-rTMS. La diferencia notable en esta conexión específica es que al inicio la asociación era positiva, mientras que después de la aplicación de rTMS, la misma conectividad se convirtió en una asociación negativa con las puntuaciones emocionales. El análisis de asociación posterior a la rTMS también destacó la importancia de la conectividad de dACC a lAI. Investigaciones anteriores han demostrado que la rTMS modula la conectividad del ACC con otras regiones del cerebro cuando se aplica en lDLPFC, lo que resulta en una reducción de la depresión [98]. El análisis de asociación también reveló que una serie de conexiones importantes para la salud emocional se redujeron después del tratamiento terapéutico de la rTMS. Nos gustaría señalar que solo asociamos la conectividad efectiva con las puntuaciones de salud emocional en condiciones previas y posteriores a la rTMS. Esto se debe a que los cambios en la conectividad efectiva después y antes de la rTMS se estimaron solo a nivel de grupo, lo que excluye cualquier análisis en el que podamos asociar el cambio en la conectividad efectiva con el cambio en las puntuaciones de salud emocional en las condiciones post y pre-rTMS. Si bien este análisis de asociar el cambio en la conectividad y las puntuaciones de comportamiento sería útil, ya que utiliza datos de condiciones previas y posteriores, sin embargo, nuestro análisis simplificado de usar solo medidas pre-rTMS y post r-TMS tiene la ventaja de una interpretación más simple. .

Nuestros hallazgos descubren los mecanismos neuronales que subyacen a la mejora del bienestar emocional en pacientes con TCE debido a la aplicación de neuromodulación. El principal efecto de la rTMS es reducir los trastornos emocionales y, por tanto, puede mejorar las funciones cognitivas y ejecutivas. Cuando se aplicó rTMS a lDLPFC, ayudó a mejorar la salud emocional, pero no logró influir en la función ejecutiva (detalles sobre la función ejecutiva en información complementaria). Una de las razones podría ser la ubicación objetivo de la rTMS o los parámetros de estimulación. La limitación de este estudio incluye el conjunto de datos más pequeño con solo 32 sujetos que se dividieron en activos y simulados, donde todas las mujeres fueron asignadas al azar al grupo de tratamiento activo. Por lo tanto, no hubo ninguna mujer participante en el grupo simulado, lo que puede dar lugar a resultados sesgados. La conectividad efectiva deducida de este estudio debe validarse aún más con un conjunto de datos más amplio y equilibrado.

El conjunto de datos de resonancia magnética de los veteranos no está disponible públicamente, pero se puede compartir previa solicitud razonable a los autores. El código para el preprocesamiento de fMRI, la aplicación ICA-AROMA, la aplicación de modelado causal dinámico espectral, las bahías empíricas paramétricas para el análisis a nivel de grupo y para el análisis de asociatividad está disponible en https://github.com/tjays7/TBI_TMS_emotional.

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Agradecemos a estas personas por su contribución: Shan Siddiqi, Lien-Lien Wu, Girish Swaminath, Beatriz Hernandez, Art Noda, Russell Toll, Jauhtai Cheng, Steven Chao, Maya Yutsis, Brian Yochim, David Clark, John Ashford, Joy Taylor, Odette Harris, Laura Lazzeroni, Amit Etkin, Jerome Yesavage.

La recopilación de datos en este estudio fue posible gracias a una subvención SPIRE de Rehabilitación de Asuntos de Veteranos otorgada a MMA. AR está financiado por el Consejo Australiano de Investigación (Refs: DE170100128 y DP200100757) y la Beca para Investigadores del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia (Ref: 1194910). AR está afiliado al Centro Wellcome de Neuroimagen Humana y cuenta con financiación central de Wellcome [203147/Z/16/Z]. AR es becario global CIFAR Azrieli en el programa Cerebro, Mente y Conciencia. Financiamiento de Acceso Abierto habilitado y organizado por CAUL y sus Instituciones Miembro.

Estos autores contribuyeron igualmente: Maheen Mausoof Adamson, Adeel Razi.

Departamento de Ingeniería de Sistemas de Información y Computación, Universidad de Ingeniería y Tecnología NED, Karachi, 75270, Pakistán

Sultana Tajwar

Departamento de Ingeniería Biomédica, Universidad de Ingeniería y Tecnología NED, Karachi, 75270, Pakistán

Tajwar Sultana y Muhammad Abul Hasan

Laboratorio de Neurocomputación, Centro Nacional de Inteligencia Artificial, Peshawar, Pakistán

Tajwar Sultana y Muhammad Abul Hasan

WRIISC-MUJERES, VA Palo Alto Healthcare System, Palo Alto, CA, 94304, EE. UU.

Xiaojian Kang y Maheen Mausoof Adamson

Servicio de Rehabilitación, Asuntos de Veteranos Palo Alto Healthcare System (VAPAHCS), 3801 Miranda Avenue, Palo Alto, CA, 94304, EE. UU.

Xiaojian Kang, Victoria Liou-Johnson y Maheen Mausoof Adamson

Centro de Investigación de Excelencia Clínica, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA, 94304, EE. UU.

Victoria Liu Johnson

Departamento de Neurocirugía, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA, 94304, EE. UU.

Maheen Mausoof Adamson

Instituto Turner para la Salud Cerebral y Mental, Facultad de Ciencias Psicológicas, Universidad de Monash, Clayton, VIC, 3800, Australia

Adeel Razi

Wellcome Centre for Human Neuroimaging, University College London, WC1N 3AR, Londres, Reino Unido

Adeel Razi

Programa Global de Becas CIFAR Azrieli, CIFAR, Toronto, ON, Canadá

Adeel Razi

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TS, AR y MMA fueron responsables de la conceptualización del estudio; TS y AR fueron responsables de la metodología; TS realizó la investigación y visualización; AR era responsable de la supervisión; TS escribió el borrador original de este artículo; TS, AR, MMA, MAH, XK y VLJ revisaron y editaron el manuscrito.

Correspondencia a Adeel Razi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Sultana, T., Hasan, MA, Kang, X. et al. Mecanismos neuronales de la salud emocional en pacientes con lesión cerebral traumática sometidos a tratamiento con rTMS. Psiquiatría Mol (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02159-z

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Recibido: 19 de octubre de 2022

Revisado: 16 de junio de 2023

Aceptado: 22 de junio de 2023

Publicado: 06 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02159-z

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